Rollen af mikrosomal oxidation i organismens liv er svær at overvurdere eller overse. Inaktivering af xenobiotika (toksiske stoffer), nedbrydning og dannelse af binyrehormoner, deltagelse i proteinmetabolisme og bevarelse af genetisk information er blot en lille del af de kendte problemer, der løses på grund af mikrosomal oxidation. Dette er en autonom proces i kroppen, der starter efter udløserstoffet trænger ind og slutter med dets eliminering.
Definition
Mikrosomal oxidation er en kaskade af reaktioner inkluderet i den første fase af xenobiotisk transformation. Essensen af processen er hydroxylering af stoffer ved hjælp af oxygenatomer og dannelse af vand. På grund af dette ændres strukturen af det oprindelige stof, og dets egenskaber kan både undertrykkes og forbedres.
Mikrosomal oxidation giver dig mulighed for at fortsætte til konjugationsreaktionen. Dette er den anden fase af transformationen af xenobiotika, i slutningen af hvilken molekyler produceret inde i kroppen vil slutte sig til den allerede eksisterende funktionelle gruppe. Nogle gange dannes der mellemliggende stoffer, der forårsager skade på leverceller, nekrose og onkologisk degeneration af væv.
oxidasetypeoxidation
Mikrosomale oxidationsreaktioner forekommer uden for mitokondrierne, så de forbruger omkring ti procent af al ilt, der kommer ind i kroppen. De vigtigste enzymer i denne proces er oxidaser. Deres struktur indeholder atomer af metaller med variabel valens, såsom jern, molybdæn, kobber og andre, hvilket betyder, at de er i stand til at acceptere elektroner. I cellen er oxidaser placeret i specielle vesikler (peroxisomer), der er placeret på de ydre membraner af mitokondrier og i ER (granulært endoplasmatisk reticulum). Substratet, der falder på peroxisomer, mister brintmolekyler, som binder sig til et vandmolekyle og danner peroxid.
Der er kun fem oxidaser:
- monoaminooxygenase (MAO) - hjælper med at oxidere adrenalin og andre biogene aminer produceret i binyrerne;
- diaminooxygenase (DAO) - involveret i oxidationen af histamin (en mediator af inflammation og allergier), polyaminer og diaminer;
- oxidase af L-aminosyrer (det vil sige venstrehåndede molekyler);
- oxidase af D-aminosyrer (højre-roterende molekyler);
- xanthinoxidase - oxider adenin og guanin (nitrogenholdige baser inkluderet i DNA-molekylet).
Betydningen af mikrosomal oxidation efter oxidasetype er at eliminere xenobiotika og inaktivere biologisk aktive stoffer. Dannelsen af peroxid, som har en bakteriedræbende virkning og mekanisk rensning på skadestedet, er en bivirkning, der blandt andre effekter indtager en vigtig plads.
Oxygenasetypeoxidation
Oxygenase-type reaktioner i cellen forekommer også på det granulære endoplasmatiske retikulum og på de ydre skaller af mitokondrier. Dette kræver specifikke enzymer - oxygenaser, som mobiliserer et oxygenmolekyle fra substratet og indfører det i det oxiderede stof. Hvis der indføres et oxygenatom, kaldes enzymet monooxygenase eller hydroxylase. I tilfælde af indførelse af to atomer (det vil sige et helt iltmolekyle), kaldes enzymet dioxygenase.
Oxygenase-type oxidationsreaktioner er en del af et tre-komponent multi-enzymkompleks, som er involveret i overførslen af elektroner og protoner fra substratet, efterfulgt af oxygenaktivering. Hele denne proces foregår med deltagelse af cytochrom P450, som vil blive diskuteret mere detaljeret senere.
Eksempler på reaktioner af oxygenasetypen
Som nævnt ovenfor bruger monooxygenaser kun et af de to tilgængelige oxygenatomer til oxidation. Den anden binder de sig til to brintmolekyler og danner vand. Et eksempel på en sådan reaktion er dannelsen af kollagen. I dette tilfælde fungerer C-vitamin som iltdonor Prolinhydroxylase tager et iltmolekyle fra det og giver det til prolin, som igen indgår i procollagenmolekylet. Denne proces giver styrke og elasticitet til bindevævet. Når kroppen mangler C-vitamin, udvikles gigt. Det viser sig ved svaghed i bindevævet, blødning, blå mærker, tandtab, det vil sige, at kvaliteten af kollagen i kroppen blivernedenfor.
Et andet eksempel er hydroxylaser, som omdanner kolesterolmolekyler. Dette er et af stadierne i dannelsen af steroidhormoner, herunder kønshormoner.
Lav specifikke hydroxylaser
Dette er hydrolaser, der er nødvendige for at oxidere fremmede stoffer såsom xenobiotika. Betydningen af reaktionerne er at gøre sådanne stoffer mere håndterbare for udskillelse, mere opløselige. Denne proces kaldes afgiftning og foregår hovedsageligt i leveren.
På grund af inklusion af et helt iltmolekyle i xenobiotika brydes reaktionscyklussen, og ét komplekst stof nedbrydes i flere enklere og mere tilgængelige metaboliske processer.
Reaktive oxygenarter
Oxygen er et potentielt farligt stof, da oxidation faktisk er en forbrændingsproces. Som et molekyle O2 eller vand er det stabilt og kemisk inert, fordi dets elektriske niveauer er fulde, og ingen nye elektroner kan binde sig. Men forbindelser, hvor ilt ikke har et par af alle elektroner, er meget reaktive. Derfor kaldes de aktive.
Sådanne iltforbindelser:
- I monoxidreaktioner dannes superoxid, som adskilles fra cytokrom P450.
- I oxidase-reaktioner forekommer dannelsen af peroxidanion (hydrogenperoxid).
- Under reoxygenering af væv, der har gennemgået iskæmi.
Det stærkeste oxidationsmiddel er hydroxylgruppen, deteksisterer i fri form i kun en milliontedel af et sekund, men i løbet af denne tid har mange oxidative reaktioner tid til at gå igennem. Dets ejendommelighed er, at hydroxylradikalet kun virker på stoffer på det sted, hvor det blev dannet, da det ikke kan trænge ind i væv.
Superoxidanion og hydrogenperoxid
Disse stoffer er aktive ikke kun på dannelsesstedet, men også i en vis afstand fra dem, da de kan trænge ind i cellemembraner.
Hydroxygruppe forårsager oxidation af aminosyrerester: histidin, cystein og tryptofan. Dette fører til inaktivering af enzymsystemer, samt forstyrrelse af transportproteiner. Derudover fører mikrosomal oxidation af aminosyrer til ødelæggelsen af strukturen af nukleinholdige nitrogenbaser, og som et resultat lider det genetiske apparat i cellen. Fedtsyrerne, der udgør det bilipide lag af cellemembraner, oxideres også. Dette påvirker deres permeabilitet, driften af membranelektrolytpumper og placeringen af receptorer.
Mikrosomale oxidationshæmmere er antioxidanter. De findes i fødevarer og produceres i kroppen. Den bedst kendte antioxidant er vitamin E. Disse stoffer kan hæmme mikrosomal oxidation. Biokemi beskriver samspillet mellem dem efter feedbackprincippet. Det vil sige, at jo flere oxidaser, jo stærkere undertrykkes de, og omvendt. Dette hjælper med at opretholde balancen mellem systemerne og det interne miljøs konstanthed.
Elektrisk transportkæde
Det mikrosomale oxidationssystem har ingen komponenter, der er opløselige i cytoplasmaet, så alle dets enzymer opsamles på overfladen af det endoplasmatiske retikulum. Dette system inkluderer flere proteiner, der danner elektrotransportkæden:
- NADP-P450 reduktase og cytokrom P450;
- OVER-cytokrom B5-reduktase og cytokrom B5;
- steatoryl-CoA-desaturase.
Elektrondonoren er i langt de fleste tilfælde NADP (nicotinamid adenin dinukleotid phosphat). Det oxideres af NADP-P450 reduktase, som indeholder to coenzymer (FAD og FMN), for at acceptere elektroner. I enden af kæden oxideres FMN med P450.
Cytochrome P450
Dette er et mikrosom alt oxidationsenzym, et protein, der indeholder hæm. Binder ilt og substrat (som regel er det et xenobiotikum). Dens navn er forbundet med absorption af lys fra en bølgelængde på 450 nm. Biologer har fundet det i alle levende organismer. I øjeblikket er mere end elleve tusinde proteiner, der er en del af cytochrom P450-systemet, blevet beskrevet. I bakterier er dette stof opløst i cytoplasmaet, og det menes, at denne form er den mest evolutionært ældste end hos mennesker. I vores land er cytochrom P450 et parietalprotein fikseret på den endoplasmatiske membran.
Enzymer fra denne gruppe er involveret i metabolismen af steroider, galde og fedtsyrer, phenoler, neutralisering af medicinske stoffer, giftstoffer eller lægemidler.
egenskaber ved mikrosomal oxidation
Processer af mikrosomaloxidationer har en bred substratspecificitet, og dette gør det igen muligt at neutralisere en række stoffer. Elleve tusinde cytochrom P450-proteiner kan foldes til mere end hundrede og halvtreds isoformer af dette enzym. Hver af dem har et stort antal substrater. Dette gør det muligt for kroppen at komme af med næsten alle skadelige stoffer, der dannes inde i den eller kommer udefra. Produceret i leveren kan mikrosomale oxidationsenzymer virke både lok alt og i betydelig afstand fra dette organ.
Regulering af mikrosomal oxidationsaktivitet
Mikrosomal oxidation i leveren reguleres på niveau med messenger-RNA, eller rettere dets funktion - transkription. Alle varianter af cytokrom P450 registreres for eksempel på DNA-molekylet, og for at det kan optræde på EPR, er det nødvendigt at "omskrive" en del af informationen fra DNA til messenger-RNA. mRNA'et sendes derefter til ribosomerne, hvor der dannes proteinmolekyler. Antallet af disse molekyler er eksternt reguleret og afhænger af mængden af stoffer, der skal deaktiveres, samt af tilstedeværelsen af de nødvendige aminosyrer.
Til dato er mere end to hundrede og halvtreds kemiske forbindelser blevet beskrevet, der aktiverer mikrosomal oxidation i kroppen. Disse omfatter barbiturater, aromatiske kulhydrater, alkoholer, ketoner og hormoner. På trods af en sådan åbenbar mangfoldighed er alle disse stoffer lipofile (fedtopløselige) og derfor modtagelige for cytokrom P450.
