Injektionsløsninger: produktionsteknologi, krav og kvalitet

2024 Forfatter: Curtis Blomfield | [email protected]. Sidst ændret: 2023-12-16 20:57

Injektionsopløsninger er meget udbredt i terapeutisk praksis. Til deres fremstilling anvendes flere doseringsformer - opløsninger, suspensioner, emulsioner, pulvere, tabletter, porøse masser, opløst umiddelbart før parenteral administration. Produktionen af sådanne lægemidler udføres under hensyntagen til kravene til sterilitet, ikke-pyrogenicitet, fravær af mekaniske urenheder og fysiologi.

Teknologisk plan

Teknologien til industriel produktion af injektionsopløsninger og medicin baseret på dem omfatter flere faser:

1. Forprocesser: klargøring af ampuller, klargøring af beholdere, hætteglas, lukkemateriale, opløsningsmidler, klargøring af lokaler, filtre og personale.
2. Direkte produktion af opløsninger: fortynding af medicinske stoffer, stabilisatorer, konserveringsmidler og andre hjælpestoffer; filtrering af løsningen.
3. Ampulling - påfyldning af ampuller, hætteglas, forsegling eller propning af dem.
4. Sterilisation.
5. Lækagetest.
6. Kvalitetskontrol.
7. Skrivning, mærkning.
8. Emballering og mærkning af beholdere.

Requirements

De vigtigste krav til injektionsopløsninger er som følger:

• sterilitet (ingen mikrobiologiske urenheder ikke specificeret i specifikationerne);
• ikke-giftig;
• renhed i forhold til mekaniske urenheder;
• ikke-pyrogen (udelukkelse af affaldsprodukter fra mikroorganismer eller pyrogener);
• fysiologisk.

Opløsningernes fysiologi forstås som en kombination af flere parametre, der gør dem mulige til brug for mennesker:

• isotonicitet (osmotisk tryk);
• isohydricitet (indhold af visse ioner og sporstoffer);
• isoviskositet;
• isoionicitet (konstans af hydrogenionkoncentration, pH~7, 36).

Sådanne løsninger kan understøtte den normale funktion af celler, væv og organer og forårsager ikke patologiske ændringer i den menneskelige krop.

Aseptiske forhold

Forberedelse af injektionsopløsninger udføres med en høj grad af renhed i miljøet. Krav til aseptiske forhold er reguleret af den internationale GMP-standard. Klassificeringen af renligheden af industrielle lokaler i henhold til dette reguleringsdokument udføres i to stater: med og uden arbejdende personale. Klasse A-værelser er de reneste.

Indholdmikrobiologiske komponenter i sådanne rum bør ikke overstige én ud af fire parametre (måleenheder er angivet i parentes):

• i luften (kolonidannende enheder pr. m³3);
• aflejring på en wafer Ø90 mm (CFU for 4 timers målinger);
• på kontaktplader Ø55 mm (CFU pr. 1 plade);
• på fem behandskede fingre (CFU).

I lokalerne i gruppe A udføres følgende typer arbejde med fremstilling af injektionsopløsninger:

• aflæsning af sterile ampuller (hætteglas) og forseglingsmaterialer;
• spildløsninger;
• tilslutning af produktet;
• samling af filtre til sterilisering;
• kontrolprøveudtagning.

Stabilitet

Under stabilisering af injektionsopløsninger forstås deres egenskab til at opretholde sammensætningen og koncentrationen af aktive komponenter uændret over den tid, der er specificeret af standard holdbarhed. Det afhænger hovedsageligt af kvaliteten af opløsningsmidler og udgangsforbindelser. Lægemidler, der indgår i opløsningerne, skal have kvalifikationen HCh - "kemisk ren", ChDA - "ren til analyse" eller GDI - "egnet til injektion". Denne indikator er angivet på pakken med lægemidlet og i den medfølgende dokumentation.

Stabilisering af injektionsopløsninger i farmaceutisk fremstillingsteknologi kan forbedres på flere måder:

1. Fysiske metoder: mætning af injektionsvand med kuldioxid, påfyldning af ampuller iinert gasatmosfære.
2. Forbedring af renheden af startkomponenter: kogende injektionsvand og dets hurtige afkøling, omkrystallisation, behandling med adsorbenter.
3. Introduktion af acceptable antimikrobielle konserveringsmidler og stabilisatorer.
4. Brugen af mere moderne teknologier - sublimering, vakuumtørring, frosne ikke-vandige opløsninger og andet.

I stærkt alkaliske og sure miljøer kan steriliseringsprocessen intensivere kemiske ændringer. Derfor er brugen af specielle stabilisatorer for sådanne lægemidler en uundgåelig foranst altning.

Følgende hovedtyper af stabilisatorer til injektionsopløsninger bruges i lægemidler:

• s altsyreopløsning;
• natriumhydroxid og bicarbonat;
• antioxidanter (til lægemidler, der let oxideres, såsom ascorbinsyre);
• specielle stabilisatorer (glukoseopløsning og andre).

Sikring af sterilitet og pyrogenicitet

De vigtigste kilder til kontaminering af medicin med mikrobielle komponenter er lokaler, udstyr, luftbårne partikler, personale, medicinske redskaber og materialer, basis- og hjælpestoffer, opløsningsmidler. Kravene til injicerbare opløsninger vedrørende sterilitet (fraværet af levedygtige mikroorganismer og deres sporer i dem) er tilvejebragt ved hjælp af følgende teknologiske foranst altninger:

• filtrering;
• adsorption på sorbenter;
• overholdelse af temperaturregimet;
• eksponering af den påkrævede tid under sterilisering;
• overholdelse af aseptiske regler i produktionen;
• tilsætning af antimikrobielle midler.

Pyrogener kan, når de kommer ind i karlejet, forårsage feber hos en person. Dette skyldes tilstedeværelsen af endotoksiner, som findes i cellevæggen hos bakterier, svampe og vira.

Steriliseringsmetoder

Sterilisering af injektionsopløsninger udføres på flere måder og afhænger af injektionsmidlets kemiske sammensætning og egenskaber:

• Termisk (damp, luft). Næsten alle patogene mikroorganismer dør af udsættelse for våd damp. Forarbejdning udføres ved overtryk og temperatur på 120-132 °C. Den vigtigste metode til behandling af injektionsopløsninger er autoklavering i præsteriliserede hætteglas. Luftsterilisering udføres med tør luft opvarmet til 200°C.
• Kemikalie (opløsninger, gasser). Til disse formål anvendes ethylenoxid og dets blanding med kuldioxid, freon, methylbromid og andre forbindelser oftest; hydrogenperoxid, pereddikesyre og permasyrer.
• Filtrering. Denne metode bruges til temperaturfølsomme opløsninger og til rensning af mekaniske urenheder. En af de mest effektive moderne steriliseringsteknologier er ultrafiltrering gennem membranfiltre.
• Bestrålingsmetoden udføres ved at bestråle opløsningen. Kilden er et radioisotopelement eller en elektronstråle.

Antioxidanter

Oxidation og ændring af egenskaberne af injektionsopløsninger finder sted under påvirkning af oxygen indeholdt i luften i ampullen eller hætteglasset, lys, temperatur, surhedsgrad af mediet og andre faktorer. For at forhindre dette i at ske, udføres følgende aktiviteter:

• introduktion til antioxidanter;
• brug af kompleksoner - organiske stoffer, der binder metalioner til stabile vandopløselige komplekser;
• skaber et optim alt niveau af surhedsgrad i mediet;
• reduktion af iltkoncentrationen i ampullen;
• brug af lystæt emballage.

De vigtigste krav til injicerbare opløsninger med antioxidanter er som følger:

• uskadelighed af de stoffer, der bruges til at stabilisere oxidation;
• mulighed for anvendelse i minimumskoncentrationen;
• sikkerhed for metaboliske produkter;
• god opløselighed.

Alle typer antioxidanter er opdelt i to store grupper:

• direkte - reduktionsmidler, hvis oxidationsevne er meget højere end den af de medicinske stoffer, de bruges til;
• indirekte (antikatalysatorer), binder urenheder i form af metalkationer, der stimulerer oxidative processer.

Den første gruppe omfatter stoffer med følgende virkningsmekanisme:

• stoppe dannelsen af radikaler (aromatiske aminer, phenoler, naphtholer);
• destruktive hydroperoxider (forbindelser med S, P, N-atomer);
• afbrydelse af oxidationskæden på stadiet med dannelse af alkylradikaler (molekylært iod, quinoner, nitroforbindelser).

De mest almindeligt anvendte antioxidanter er stoffer som: phenolderivater, natriumsulfit og metabisulfit, aromatiske aminer, rongalit, trilon B, tocopheroler, analgin, aminosyrer, unitiol, polybasiske carboxyl- og hydroxysyrer (citronsyre, salicylsyre, vinsyre), thiourinstof, cystein og andre forbindelser.

konserveringsmidler

Konserveringsmidler er hjælpestoffer, der tjener til at danne den mikrobiologiske stabilitet af injektionsopløsninger. Mikroorganismer og deres stofskifteprodukter, der kommer ind i injektionen, forårsager oxidation, hydrolyse og andre reaktioner, der påvirker de aktive stoffer. Valget af konserveringsmiddel afhænger hovedsageligt af de kemiske egenskaber af lægemidlets komponenter, mediets pH og metoden til påføring af lægemidlet. De introduceres i sammensætningen af både multi-dosis og enkelt-dosis medicinsk udstyr. Brugen af konserveringsmidler er ikke en erstatning for aseptiske krav.

Der er følgende klassificering af stoffer i denne gruppe (deres tilladte koncentration er angivet i parentes):

• Efter type af handling: bakteriostatisk - phenylethylalkohol (0,5%), merthiolat, methylparahydroxybenzoat, benzoesyre, sorbinsyrer og andre; bakteriedræbende - phenoler, kresoler.
• Efter kemiske egenskaber: uorganisk - vand indeholdende sølvioner (1-10 mg/l); organometallisk - merthiolat (0,02%),phenylkviksølvacetat (0,02%), phenylkviksølvnitrat (0,004%); organiske - æteriske olier (anis, laurbær, lavendel og andre), alkoholer (phenylethyl, benzyl - 2%), hydroxybenzen (0,5%), benzoesyreestere (0,5%), organiske syrer (benzoesyre, sorbinsyre - 0, 2%).

Følgende grundlæggende krav gælder for konserveringsmidler:

• fravær af giftig, sensibiliserende og irriterende virkning i den påførte koncentration;
• bredt antimikrobielt spektrum;
• god opløselighed;
• ingen kemisk interaktion med andre komponenter i opløsningen og emballagen;
• stabilitet ved forskellige værdier for medium surhed og temperatur;
• ingen effekt på organoleptiske egenskaber (farve, gennemsigtighed).

Konserveringsmidler er ikke tilladt i injicerbare præparater såsom:

• intrakavitær;
• intracardiac;
• intraokulært;
• har adgang til cerebrospinalvæske;
• formuleringer med en enkelt dosis på mere end 15 ml.

Vand til injektion

Vand med en høj grad af rensning bruges til fremstilling af vandbaserede injektionsopløsninger. Moderne enheder til dets produktion omfatter flere behandlingstrin:

• forrengøring;
• omvendt osmose;
• deionisering;
• filtrering (eller ultrafiltrering og ultraviolet sterilisering).

Farvand til injicerbare doseringsformer opbevares efter destillation i højst et døgn ilukkede hætteglas under aseptiske forhold for at forhindre indtrængen af mikroorganismer. For de lægemidler, der ikke giver mulighed for sterilisering, skal du bruge sterilt vand til injektion, hældt i plast- eller glasampuller.

Ikke-vandige opløsningsmidler

Følgende sammensætninger anvendes som ikke-vandige opløsningsmidler til fremstilling af injektionsopløsninger:

• Individuelle fede olier (fersken, abrikos, mandel og andre). De opnås ved dehydrering og efterfølgende koldpresning af frøene. Syretallet for olier bør ikke være mere end 2,5, da en højere værdi forårsager irritation af nervefibre.
• Blandede opløsningsmidler. De omfatter blandinger af vegetabilske olier og co-opløsningsmidler (ethyloleat, propylenglycol, benzylbenzoat, glycerolestere, benzylalkohol). Deres fordel i forhold til den tidligere gruppe er en stor opløsningskraft. Sådanne formuleringer bruges til fremstilling af injektioner med tungtopløselige stoffer (hormoner, vitaminer, antibiotika og andre).

Ulemper ved olieholdige opløsningsmidler til injektioner omfatter:

• øget viskositet;
• smerte på injektionsstedet;
• forlænget absorption af sammensætningen;
• bivirkninger - udvikling af lipogranulom (et fokus på kronisk inflammation).

Pakkertyper

Der bruges flere typer emballage til løsninger:

• ampuller (deres størrelse kan være fra 0,3 til 500 ml);
• hætteglas (hovedsageligt til antibakterielle og organoterapeutiske lægemidler, opløsninger med høj viskositet);
• rør med to propper;
• sprøjterør med en nål;
• beholdere og beholdere lavet af plastik.

Injicerbare opløsninger i ampuller med hensyn til prævalens er på andenpladsen efter tabletter. Fremstil 2 typer ampuller - åbne og forseglede. Sidstnævnte er af største betydning, da opløsningen, når de er forseglet, er fuldstændig isoleret fra miljøet, hvilket gør det muligt at fremstille lægemidler med lang holdbarhed.

Produktion af ampuller

Oftest bruges ampulglas til emballering af injektions- og infusionsopløsninger. Der er to hovedkrav til dets fysiske og kemiske egenskaber:

• Transparens for nem visuel kontrol af indholdet (ingen sediment, mekaniske urenheder, fordærv).
• Kemisk resistens.

Kvartsglas har den bedste ydeevne i forhold til sidstnævnte indikator, men det har et meget højt smeltepunkt - 1.800 °C. For at forbedre dets teknologiske kvaliteter tilsættes følgende forbindelser:

• natrium- og kaliumoxider, der reducerer ildfasthed;
• CaO og MgO for forbedret kemikalieresistens;
• aluminiumoxid og boroxid for bedre forebyggelse af lodning og revnedannelse.

Når det kommer i kontakt med vand og injektionsopløsninger, vaskes natriumsilicat ud fra overfladen af glasampullen, og der dannes en film bestående af kiselsyre. især stærktalkaliske forbindelser korroderer glas. Til medicinske formuleringer, der er mest følsomme over for pH-ændringer (f.eks. alkaloider), anvendes kun klasse 1-glas.

Moderne farmaceutiske fabrikker producerer ampuller til injektionsopløsninger ved hjælp af nedenstående teknologi:

• kalibrering af glasrør (sorteret efter diameter, længde og krumning);
• vask i et kammer med kogende vand eller i et ultralydsbad;
• tørring med varm filtreret luft;
• skæring af rør, form dem på en glasformningsmaskine eller halvautomatisk maskine;
• varmebehandling (udglødning i ovne) for at eliminere resterende spændinger;
• et sæt ampuller i kassetter, deres udvendige og indvendige vask flere gange (sprøjte, bruser, ultralyd).

Kontrol

Kvaliteten af injektionsopløsninger kontrolleres af flere parametre:

• gennemsigtighed;
• farve;
• mangel på mekaniske urenheder (kontrolleret to gange - før og efter sterilisering);
• ægthed (kemisk analyse af den kvantitative sammensætning af hoved- og hjælpestofferne);
• pH;
• endotoksin, sterilitet (kontrol af vand til injektion, mellem- og slutlægemiddelprodukter);
• volumen af beholderfyldning;
• tæt emballage.

Tjek for mekaniske indeslutninger produceret visuelt. Da denne metode er subjektiv, er verifikationsfejlen høj og udgør omkring 30 %. Fraværet af partikler styres igen på en sort baggrund.(glasstøv, uopløselige partikler, fine fibre fra filtre) og på hvidt (farve, mørke indeslutninger, generel integritet).

Hovedtypen for forurening af injektionsopløsninger er glasstøv (op til 80 % af det samlede antal). Det dannes i følgende fremstillingsstadier:

• produktion af ampuller;
• cut kapillærer;
• varmebehandling.

Glaspartikler, der er mindre end 1 mikron, trænger gennem blodkarrenes vægge og derefter ind i næsten alle væv og organer. Ud over glas kan injektionsopløsninger indeholde indeslutninger af metal, gummi, plast, som skyldes deres indtrængning fra overfladerne på udstyr, beholdere, fra servicepersonale.

På det forberedende stadium afvises ampuller og hætteglas, hvis de ikke opfylder fremstillingskravene. Kontrol af injektionsopløsninger udføres på hvert trin af den teknologiske proces. Tæthed, kvalitet af forsegling og dækning af beholdere kontrolleres på flere måder:

• støvsugning;
• indikatoropløsninger (til injektion baseret på vand);
• sæbeopløsning (oliebaseret injektion);
• ved gløden af gas inde i injektionsbeholderen som følge af ionisering under påvirkning af et elektrisk felt.