Mutationer er et vigtigt studieobjekt for cytogenetikere og biokemikere. Det er mutationer, gen eller kromosomale, der oftest er årsag til arvelige sygdomme. Under naturlige forhold forekommer kromosomomlejringer meget sjældent. Mutationer forårsaget af kemikalier, biologiske mutagener eller fysiske faktorer såsom ioniserende stråling er ofte årsagen til medfødte misdannelser og maligniteter.
Generelle oplysninger om mutationer
Hugh de Vries definerede en mutation som en pludselig ændring i en arvelig egenskab. Dette fænomen findes i genomet af alle levende organismer, fra bakterier til mennesker. Under normale forhold forekommer mutationer i nukleinsyrer meget sjældent, med en frekvens på ca. 1 10–4 – 1 10–10.
Afhængig af mængden af genetisk materiale, der påvirkes af ændringerne, opdeles mutationer i genomisk, kromosom alt og gen. Genomiske er forbundet med en ændring i antallet af kromosomer (monosomi, trisomi, tetrasomi); kromosomale er forbundet med en ændring i strukturen af individetkromosomer (deletioner, duplikationer, translokationer); genmutationer påvirker et enkelt gen. Hvis mutationen kun påvirkede ét par nukleotider, er det en punktmutation.
Afhængigt af årsagerne, der forårsagede dem, skelnes der mellem spontane og inducerede mutationer.
Spontane mutationer
Spontane mutationer forekommer i kroppen under påvirkning af interne faktorer. Spontane mutationer betragtes som normale, de fører sjældent til alvorlige konsekvenser for kroppen. Oftest forekommer sådanne omlejringer inden for det samme gen, forbundet med udskiftning af baser - purin for en anden purin (overgang) eller purin for pyrimidin (transversion).
Signifikant sjældnere forekommer spontane mutationer i kromosomer. Kromosomale spontane mutationer er norm alt repræsenteret ved translokationer (overførsel af et eller flere gener fra et kromosom til et andet) og inversioner (ændringer i sekvensen af gener i et kromosom).
Inducerede omarrangementer
Inducerede mutationer forekommer i kroppens celler under påvirkning af kemikalier, stråling eller replikationsmateriale fra virus. Sådanne mutationer forekommer oftere end spontane og har mere alvorlige konsekvenser. De påvirker individuelle gener og grupper af gener og blokerer syntesen af individuelle proteiner. Inducerede mutationer påvirker ofte genomet glob alt, det er under påvirkning af mutagener, at unormale kromosomer opstår i cellen: isokromosomer, ringkromosomer, dicentriske.
Mutagener forårsager ud over kromosomomlejringer DNA-skade: dobbeltstrengsbrud,dannelsen af DNA-tværbindinger.
Eksempler på kemiske mutagener
Kemiske mutagener omfatter nitrater, nitritter, nitrogenbaseanaloger, salpetersyrling, pesticider, hydroxylamin, nogle fødevaretilsætningsstoffer.
Nitrogensyre får aminogruppen til at blive sp altet fra nitrogenholdige baser og erstattet af en anden gruppe. Dette fører til punktmutationer. Hydroxylamin forårsager også kemisk inducerede mutationer.
Nitrater og nitritter i høje doser øger risikoen for kræft. Nogle kosttilskud forårsager aryleringsreaktioner af nukleinsyrer, hvilket fører til afbrydelse af transkriptions- og translationsprocesser.
Kemiske mutagener er meget forskellige. Ofte er det disse stoffer, der forårsager inducerede mutationer i kromosomerne.
Fysiske mutagener
Fysiske mutagener omfatter ioniserende stråling, primært kortbølget og ultraviolet. Ultraviolet starter processen med lipidperoxidation i membraner, fremkalder dannelsen af forskellige defekter i DNA.
Røntgen- og gammastråling fremkalder mutationer på kromosomniveau. Sådanne celler er ikke i stand til at dele sig, de dør under apoptose. Inducerede mutationer kan også påvirke individuelle gener. Blokering af tumorsuppressorgener fører f.eks. til tumorer.
Eksempler på inducerede omarrangeringer
Eksempler på inducerede mutationer er forskellige genetiske sygdomme, som oftere viser sig i områder, der er tilbøjelige til ateksponering for en fysisk eller kemisk mutagen faktor. Det er især kendt, at i den indiske stat Kerala, hvor den årlige effektive dosis af ioniserende stråling overstiger normen med 10 gange, øges frekvensen af fødsler af børn med Downs syndrom (trisomi på det 21. kromosom). I det kinesiske distrikt Yangjiang blev der fundet en stor mængde radioaktiv monazit i jorden. Ustabile elementer i dets sammensætning (cerium, thorium, uran) henfalder med frigivelsen af gamma-kvanter. Eksponering for kortbølget stråling i amtet har ført til et stort antal fødsler af børn med grædekattsyndrom (sletning af en stor del af 8. kromosom), samt øget forekomst af kræft. Et andet eksempel: i januar 1987 blev et rekordstort antal fødsler af børn med Downs syndrom registreret i Ukraine, forbundet med Tjernobyl-ulykken. I graviditetens første trimester er fosteret mest følsomt over for virkningerne af fysiske og kemiske mutagener, så en kolossal dosis stråling har ført til en stigning i hyppigheden af kromosomafvigelser.
En af de mest berygtede kemiske mutagener i historien er det beroligende middel Thalidomid, der blev fremstillet i Tyskland i 1950'erne. At tage dette lægemiddel har ført til fødslen af mange børn med en lang række genetiske abnormiteter.
Den inducerede mutationsmetode bruges almindeligvis af videnskabsmænd til at finde den bedste måde at bekæmpe autoimmune sygdomme og genetiske abnormiteter forbundet med proteinhypersekretion på.
