I en række hæmolytiske sygdomme danner patologier, der forårsager en unormal tilbøjelighed af blod til at danne blodpropper, en særlig gruppe. Den øgede evne til at koagulere kan være erhvervet eller genetisk. Ifølge statistikker er de mest almindelige årsager til arvelig trombofili mutationer i F2- og F5-generne, hvoraf den ene kaldes "Leiden-faktoren".
Øget medfødt koagulopati er altid forbundet med abnormiteter i mængden eller strukturen af proteiner involveret i blodkoagulation. I tilfældet med Leiden-mutationen skyldes det en ændring i aminosyresammensætningen af prothrombin, som er kodet af koagulationsfaktoren F5.
Leiden-mutation - hvad er det?
I medicin er nogle sygdomme navngivet efter årsagen til deres forekomst. I dette tilfælde indikerer arten af navnet på patologien, at Leiden-mutationen er en krænkelse forbundet med en unormal ændring idel af den menneskelige genotype. Fænotypisk viser det sig i syntesen af en unormal form af en af koagulationsfaktorerne, hvilket fører til et skift i homeostase mod øget blodkoagulation.
Leiden-mutationen er således en arvelig sygdom, udtrykt i en disposition for dannelsen af unormale blodpropper, der tilstopper blodkar, og skyldes en ændring i genet, der koder for FV-faktoren. Den symptomatiske manifestation af denne defekt er kun karakteristisk for et lille antal bærere af patologien, men risikoen for trombose er øget i alle.
Hyppigheden af forekomsten af F5 (Leiden)-genmutationen er den samme for både mænd og kvinder. Denne arvelige defekt er årsagen til trombose i 20-60% af tilfældene. Blandt hele den europæiske befolkning har 5 % af befolkningen Leiden-mutationen.
Generelle karakteristika for mutationen
Leiden-mutationen manifesterer sig i F5-genets polymorfi, som udtrykkes ved udskiftning af et af nukleotiderne med et andet. I dette tilfælde erstattes adenin med guanin i position G1691A i skabelonsekvensen. Som følge heraf syntetiseres et protein ved slutningen af transkription og translation, hvis primære struktur adskiller sig fra den originale (korrekte) version med en aminosyre (arginin erstattes af glutamin). Det ser ud til at være en lille forskel, men det er netop dette, der forårsager dysregulering af blodkoagulationen.
For at forstå sammenhængen mellem aminosyreomdannelse i F5-proteinet og hyperkoagulabilitet er det nødvendigt at forstå, hvordan en koagel dannes. Nøglepunktet i denne proces er omdannelsen af fibrinogen til fibrin, som er forudgået af en hel kæde af reaktioner.
Hvordan dannes en blodprop?
Danningen af en trombe er baseret på polymerisation af fibrinogen, hvilket fører til dannelsen af et forgrenet tredimensionelt netværk af proteinfilamenter, hvori blodceller sætter sig fast. Som et resultat dannes der en koagel, der tilstopper karret. Fibrinogenmolekyler begynder dog først at forbinde sig med hinanden efter proteolytisk aktivering, som udføres af thrombinproteinet. Det er dette protein, der fungerer som et drejehåndtag i blodkoagulationskredsløbet. Trombin er dog norm alt til stede i blodet i form af dets forløber, prothrombin, som kræver en hel kæde af successive reaktioner for at aktiveres.
Proteinerne involveret i denne kaskade kaldes koagulationsfaktorer. De har romerske betegnelser i henhold til rækkefølgen af deres opdagelse. De fleste faktorer er proteiner. Aktivatorerne for hvert næste led i reaktionskæden er det foregående.
Lanceringen af koagulationskaskaden begynder med, at vævsfaktoren trænger ind i karret. Forskellige proteiner aktiveres derefter langs kæden, hvilket i sidste ende fører til omdannelsen af protrombin til trombin. Hvert trin i kaskaden kan suspenderes som et resultat af virkningen af den tilsvarende inhibitor.
Factor V
Faktor V er et kugleformet plasmaprotein dannet i leveren og involveret i koagulationsprocessen. Dette protein er anderledeskaldet proaccelerin.
Før thrombinaktivering har FV-proteinet en enkeltstrenget struktur. Efter proteolytisk sp altning med fjernelse af D-domænet, erhverver molekylet konformationen af to underenheder forbundet med svage ikke-kovalente bindinger. Denne form for proaccelerin omtales som FVa.
Aktiveret FV-protein fungerer som et coenzym for koagulationsfaktor Xa, som omdanner protrombin til trombin. Proaccelerin tjener som en katalysator for denne reaktion og accelererer den 350.000 gange. Uden faktor V ville slutstadiet af koagulationskaskaden således tage meget lang tid.
Mekanisme for den patologiske virkning af mutationer
Det normale FV-protein inaktiveres af protein C, som kommer i spil, når det er nødvendigt at stoppe koagulation. Faktor C binder til et specifikt FVa-sted og omdanner det til FV-formen, hvilket stopper katalysen af thrombindannelse. I nærvær af Leiden-mutationen syntetiseres et protein, der ikke er modtageligt for virkningen af protein C (APC), da aminosyresubstitutionen sker netop på stedet for interaktion med inhibitoren. Som følge heraf kan faktor Va ikke deaktiveres, hvilket i høj grad reducerer effektiviteten af den negative regulering, der er nødvendig for at stoppe dannelsen af en blodprop og efterfølgende gøre den flydende.
Vi kan således konkludere, at Leiden-mutationen er en patologi, der viser sig gennem resistens over for antikoagulerende aktivitet og dermed øger risikoen for trombose. Dette fænomen kaldes protein-C-modstand.
Mutantproteinets egenskaber
Ud over resistens over for protein C giver polymorfien af F5-genet proteinet syntetiseret på dets basis yderligere to egenskaber:
- evne til at forbedre protrombinaktivering;
- stigning i cofaktoraktivitet i forhold til inaktivering af FVIIIa-proteinet, som er involveret i hæmningen af koagulation.
Således virker mutantfaktoren V samtidigt i to retninger. På den ene side starter den processen med blodkoagulation, og på den anden side forhindrer den regulatoriske proteiner i at stoppe den. Men det er netop mekanismerne for undertrykkelse (undertrykkelse), der beskytter kroppen mod patologiske manifestationer af mange fysiologiske reaktioner (f.eks. inflammatoriske).
Således kan vi sige, at Leiden-mutationen er et arveligt fænomen, der forstyrrer nedreguleringen af blodpropper, hvilket øger risikoen for unormale blodpropper, der er skadelige for kroppens normale funktion. Med sådan en patologi er en af koagulationsfaktorerne altid aktiv.
Alligevel forekommer hver anden og udbredt dannelse af blodpropper hos sådanne mennesker stadig ikke, da mange proteiner er involveret i blodkoagulation, forbundet med hinanden og med reguleringssystemer. Derfor fører afbrydelse af arbejdet af en faktor ikke til en radikal fejl i hele mekanismen for koagulationsinhibering. Under alle omstændigheder er V-faktoren ikke et nøglehåndtag for koagulationssystemet.
Som en konsekvens, at argumentere for, at Leiden-mutationen er en genetisk lidelse, der uundgåeligt fører til trombofili,forkert, da proteinet ikke virker direkte, men indirekte gennem en krænkelse af den negative kontrolmekanisme. Udover at slå faktor V fra i kroppen, er der andre måder at stoppe koagulationsprocessen på. Derfor forværrer Leiden-mutationen kun deaktiveringen af koagulationssystemet og ødelægger det ikke fuldstændigt.
Derudover manifesterer patologi sig kun, når dannelsen af en blodprop allerede er påbegyndt af en eller anden årsag. Indtil starten af koagulationskaskaden forårsager tilstedeværelsen af mutantproteinet ingen ændringer i kroppen.
Patogenese og symptomer
I de fleste tilfælde har Leiden-mutationen ingen symptomatiske manifestationer. Luftfartsselskabet kan leve i fred uden at have mistanke om dets eksistens. Men nogle gange fører tilstedeværelsen af en mutation til den periodiske dannelse af blodpropper. I dette tilfælde vil symptomerne afhænge af placeringen af blodpropperne.
Risikoen for at udvikle trombose afhænger af antallet af muterede F5-gener. Tilstedeværelsen af en kopi øger sandsynligheden for unormal dannelse af blodpropper med 8 gange sammenlignet med ejeren af den normale genotype på dette sted. I dette tilfælde betragtes Leiden-mutationen som heterozygot. Hvis der er en homozygot i genotypen (to kopier af det muterede gen), øges risikoen for trombofili op til 80 gange.
Oftest symptomatisk manifestation af Leiden-mutationen fremkaldes af andre trombosefaktorer, herunder:
- fald i omløb;
- alvorlige patologier i det kardiovaskulære system;
- stillesiddende livsstil;
- tager hormonerstatningsterapi(HRT);
- operations;
- graviditet.
Unormal koagulation forekommer hos 10 % af mutationsbærerne. Den mest almindelige patologi viser sig i DVT (dyb venetrombose).
Dyb venetrombose
Dyb venetrombose er oftest lokaliseret i underekstremiteterne, men kan også udvikle sig i hjernen, øjnene, nyrerne og leveren. Forekomsten af blodpropper i benene kan være ledsaget af:
- hævelse;
- pain;
- temperaturstigning;
- rødme.
Nogle gange er DVT ikke symptomatisk.
Overfladisk venetrombose
Trombose af overfladiske vener med Leiden-mutation er meget mindre almindelig end dybe vener. Det er sædvanligvis ledsaget af rødme, feber og ømhed på stedet for koaguleringen.
Koageldannelse i lungerne
Danningen af en blodprop i lungerne (ellers lungeemboli) er en af de farlige manifestationer af Leiden-mutationen, ledsaget af symptomer som:
- pludselig åndenød;
- brystsmerter ved indånding;
- blodigt opspyt ved hoste;
- takykardi.
Denne patologi er en komplikation af DVT og opstår, når en blodprop bryder væk fra venevæggen og bevæger sig gennem højre side af hjertet til lungerne, hvilket blokerer blodgennemstrømningen.
Fare for mutation under graviditet
Under graviditeten, Leiden-mutationenledsaget af en lille risiko for abort eller for tidlig fødsel. Hyppigheden af sådanne fænomener hos kvinder med F5-genpolymorfi er 2-3 gange højere. Graviditet øger også risikoen for trombose hos bærere af mutationen.
Nogle undersøgelser viser, at tilstedeværelsen af faktor Leiden øger sandsynligheden for at udvikle følgende række komplikationer:
- præeklampsi (højt blodtryk);
- langsom fostervækst;
- for tidlig adskillelse af placenta fra livmodervæggen.
På trods af disse risici har de fleste kvinder med denne mutation normale graviditeter. Leiden-faktoren har endda en klar fordel ved at reducere sandsynligheden for større postpartum blødning. Men alle kvinder med Leiden-mutationen anbefales at have strengt lægetilsyn under graviditeten.
Behandling af sygdom
Behandling af Leiden-mutationen udføres kun i nærvær af trombofili og er symptomatisk. Det er umuligt at udelukke årsagen til sygdommen, da medicin ikke har metoder, der giver dig mulighed for at ændre genomet.
Patologiske manifestationer af Leiden-mutationen elimineres ved at tage antikoagulantia. I tilfælde af tilbagevendende trombose ordineres disse lægemidler regelmæssigt.
