Heme er et porfyrin, i midten af molekylet, hvoraf der er jernioner Fe2+, som er inkluderet i strukturen af to kovalente og to koordinationsbindinger. Porphyriner er et system af fire fusionerede pyrroler med methylenforbindelser (-CH=).
Hæm-molekylet har en flad struktur. Oxidationsprocessen omdanner hæm til hæmatin, betegnet Fe3+.
Brug af ædelstene
Heme er en prostatagruppe af ikke kun hæmoglobin og dets derivater, men også myoglobin, katalase, peroxidase, cytochromer, tryptophan-pyrollase-enzymet, som katalyserer oxidationen af troptophan til formylkynurenin. Der er tre ledere inden for gemmaindhold:
- erythrocytter, bestående af hæmoglobin;
- muskelceller, der har myoglobin;
- leverceller med cytokrom P450.
Afhængigt af cellernes funktion ændres proteintypen, såvel som porfyrin i hæmen. Hæmoglobinhæm omfatter protoporphyrin IX, og cytochromoxidase indeholder formylporphyrin.
Hvordan dannes hæm?
Proteinproduktion sker i alle kroppens væv, men den mest produktive hæmsyntese sker i to organer:
- knoglemarv producerer en ikke-proteinkomponent til produktion af hæmoglobin;
- hepatocytter producerer råmaterialer til cytokrom P450.
I mitokondriematrixen er det pyridoxalafhængige enzym aminolevulinatsyntase en katalysator for dannelsen af 5-aminolevulinsyre (5-ALA). På dette stadium er glycin og sucinyl-CoA, et produkt af Krebs-cyklussen, involveret i syntesen af hæm. Heme hæmmer denne reaktion. Jern udløser tværtimod reaktionen i retikulocytter ved hjælp af et bindende protein. Med mangel på pyridoxalphosphat falder aktiviteten af aminolevulinatsyntase. Kortikosteroider, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, barbiturater og sulfonamider er stimulanser af aminolevulinatsyntase. Reaktionerne er forårsaget af en stigning i forbruget af hæm af cytokrom P450 til produktion af dette stof i leveren.
5-aminolevulinsyre eller porfobilinogensyntase kommer ind i cytoplasmaet fra mitokondrier. Dette cytoplasmatiske enzym indeholder, udover porfobilinogenmolekylet, yderligere to molekyler af 5-aminolevulinsyre. Under hæmsyntese hæmmes reaktionen af hæm- og blyioner. Det er grunden til, at et øget niveau af 5-aminolevulinsyre i urinen og blodet betyder blyforgiftning.
Deaminering af fire molekyler af porphybilinogen fra porphobilinogen deaminase til hydroxymethylbilan forekommer i cytoplasmaet. Yderligere kan molekylet blive til upoporphyrinogen I og decarboxylere til coproporphyrinogen I. Uroporphyrinogen III opnås i processen med dehydrering af hydroxymethylbilan under anvendelse af cosyntase-enzymet af dennemolekyler.
Decarboxylering af uroporphyrinogen til coproporphyrinogen III fortsætter i cytoplasmaet for yderligere tilbagevenden til mitokondrierne i celler. Samtidig decarboxylerer coproporphyrinogen III oxidase molekyler af protoporphyrinogen IV (+ O2, -2CO2) ved yderligere oxidation (-6H+) til protoporphyrin V ved hjælp af protoporphyrinoxidase. Inkorporeringen af Fe2+ i det sidste trin af ferrochelatase-enzymet i protoporphyrin V-molekylet fuldender hæmsyntesen. Jern kommer fra ferritin.
Funktioner ved hæmoglobinsyntese
Produktionen af hæmoglobin er produktionen af hæm og globin:
- heme henviser til en protesegruppe, der medierer den reversible binding af ilt til hæmoglobin;
- globin er et protein, der omgiver og beskytter hæm-molekylet.
I hæmsyntese tilføjer enzymet ferrochelatase jern til ringen af protoporphyrin IX-strukturen for at producere hæm, hvis lave niveauer er forbundet med anæmi. Jernmangel, som den mest almindelige årsag til anæmi, reducerer hæmproduktionen og reducerer igen niveauet af hæmoglobin i blodet.
En række lægemidler og toksiner blokerer direkte hæmsyntese, hvilket forhindrer enzymer i at deltage i biosyntesen. Lægemiddelhæmning af syntese er almindelig hos børn.
Globin-formation
To forskellige globinkæder (hver med sit eget hæmmolekyle) kombineres for at danne hæmoglobin. I den allerførste uge af embryogenese kombineres alfakæden med gammakæden. Efter fødslen af barnet, fusionenforekommer med beta-kæden. Det er kombinationen af to alfakæder og to andre, der udgør det komplette hæmoglobinmolekyle.
Kombinationen af alfa- og gammakæder danner føt alt hæmoglobin. Kombinationen af to alfa- og to beta-kæder giver "voksen" hæmoglobin, som er fremherskende i blodet i 18-24 uger fra fødslen.
Forbindelsen af to kæder danner en dimer - en struktur, der ikke effektivt transporterer ilt. De to dimerer danner en tetramer, som er den funktionelle form for hæmoglobin. Et kompleks af biofysiske egenskaber styrer lungernes optagelse af ilt og frigivelsen i vævene.
Genetiske mekanismer
Gen, der koder for alfa-globin-kæder, er placeret på kromosom 16, og ikke alfa-kæder - på kromosom 11. Følgelig kaldes de "alpha globin locus" og "beta globin locus". Udtrykket af de to grupper af gener er nøje afbalanceret for normal erytrocytfunktion. Ubalance fører til udvikling af thalassæmi.
Hvert kromosom 16 har to alfa-globingener, der er identiske. Da hver celle har to kromosomer, er fire af disse gener norm alt til stede. Hver producerer en fjerdedel af de globin-alfa-kæder, der kræves til hæmoglobinsyntese.
Gener af beta-globin locus af locus er lokaliseret sekventielt, startende fra det sted, der er aktivt under embryonal udvikling. Sekvensen er som følger: epsilon gamma, delta og beta. Der er to kopier af gamma-genethvert kromosom 11, og resten findes i enkelte kopier. Hver celle har to beta-globingener, der udtrykker en mængde protein, der nøjagtigt matcher hvert af de fire alfa-globingener.
Hemoglobintransformationer
Mekanismen til balancering på det genetiske niveau er stadig ikke kendt af medicinen. En betydelig mængde føt alt hæmoglobin opbevares i barnets krop i 7 - 8 måneder efter fødslen. De fleste mennesker har kun spormængder, hvis nogen, af føt alt hæmoglobin efter barndommen.
Kombinationen af to alfa- og beta-gener producerer norm alt hæmoglobin A for voksne. Delta-genet, der er placeret mellem gamma og beta på kromosom 11, producerer en lille mængde delta-globin hos børn og voksne - hæmoglobin A2, som er mindre end 3 % egern.
ALK-forhold
Hastigheden af hæmdannelse påvirkes af dannelsen af aminolevulinsyre eller ALA. Syntasen, der starter denne proces, reguleres på to måder:
- allosterisk ved hjælp af effektorenzymer, der produceres under selve reaktionen;
- på det genetiske niveau af enzymproduktion.
Syntesen af hæm og hæmoglobin hæmmer produktionen af aminolivulinatsyntase og danner en negativ feedback. Steroidhormoner, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, antibiotika sulfonamider stimulerer produktionen af syntase. På baggrund af at tage medicin, øges optagelsen af hæm i cytokrom P450-systemet, som er vigtigt for produktionen af disse forbindelser i leveren.
Hemproduktionsfaktorer
Tilregulering af hæmsyntese gennem niveauet af ALA-syntase afspejles af andre faktorer. Glukose sænker processen med ALA-syntaseaktivitet. Mængden af jern i cellen påvirker syntesen på translationsniveau.
MRNA har en hårnålsløkke ved oversættelsens startsted - et jernfølsomt element. Et fald i niveauet af jernsyntese stopper på et højt niveau, at proteinet interagerer med et kompleks af jern, cystein og uorganisk svovl, hvilket opnår en balance mellem produktionen af hæm og ALA.
Synteseforstyrrelser
Overtrædelse i processen med hæmsyntese af biokemi kommer til udtryk i en mangel på et af enzymerne. Resultatet er udviklingen af porfyri. Den arvelige form af sygdommen er forbundet med genetiske lidelser, mens den erhvervede form udvikler sig under påvirkning af giftige lægemidler og s alte af tungmetaller.
Enzymmangler manifesteres i leveren eller erytrocytterne, hvilket påvirker definitionen af gruppen af porfyri - hepatisk eller erytropoietisk. Sygdommen kan forekomme i akutte eller kroniske former.
Forstyrrelser i hæmsyntese er forbundet med akkumulering af mellemprodukter - porphyrinogener, som oxideres. Ophobningsstedet afhænger af lokalisering - i erytrocytter eller hepatocytter. Niveauet af akkumulering af produkter bruges til at diagnosticere porfyri.
Giftige porfyrinogener kan forårsage:
- neuropsykiatriske lidelser;
- hudlæsioner på grund af lysfølsomhed;
- forstyrrelse af leverens retikuloendotelsystem.
Urin bliver lilla med overskydende porfyrinerskygge. Et overskud af aminolevulinatsyntase under påvirkning af stoffer eller produktion af steroidhormoner i ungdomsårene kan forårsage en forværring af sygdommen.
Porphyria-arter
Akut intermitterende porfyri er forbundet med en defekt i genet, der koder for deaminase og fører til akkumulering af 5-ALA og porfobilinogen. Symptomer er mørk urin, parese af åndedrætsmusklerne, hjertesvigt. Patienten klager over mavesmerter, forstoppelse, opkastning. Sygdommen kan være forårsaget af at tage smertestillende midler og antibiotika.
Medfødt erytropoietisk porfyri er forbundet med lav uroporphyrinogen-III-cosyntase-aktivitet og høje niveauer af uroporphyrinogen-I-syntase. Symptomer er lysfølsomhed, som viser sig ved revner i huden, blå mærker.
Arvelig coproporfyri er forbundet med mangel på coproporphyrinogenoxidase, som er involveret i omdannelsen af coproporphyrinogen III. Som følge heraf oxideres enzymet i lyset til coproporphyrin. Patienter lider af hjertesvigt og lysfølsomhed.
Mosaikporfyri er en lidelse, hvor der er en delvis blokering af den enzymatiske omdannelse af protoporphyrinogen til hæm. Tegnene er urinfluorescens og lysfølsomhed.
Tardor kutan porfyri vises med leverskade på baggrund af alkoholisme og overskydende jern. Høje koncentrationer af type I og III uroporphyriner udskilles i urinen, hvilket giver den en lyserød farve og forårsager fluorescens.
Erytropoietisk protoporfyri fremkaldes af lavferrochelatase enzymaktivitet i mitokondrier, en kilde til jern til hæmsyntese. Symptomer er akut nældefeber under påvirkning af ultraviolet stråling. Høje niveauer af protoporphyrin IX forekommer i erytrocytter, blod og afføring. Umodne røde blodlegemer og hud fluorescerer ofte med rødt lys.
