Lancering af et nyt farmaceutisk produkt på markedet er en lang, kompleks proces i flere trin. Et af de længste stadier i udviklingen af et lægemiddel er dets sikkerhedsundersøgelser. Undersøgelser kan vare op til 10 år og kræver store budgetter til deres gennemførelse. Et af de første stadier af sikkerhedsundersøgelser er prækliniske undersøgelser, som giver dig mulighed for at bestemme den samlede toksicitet af stoffet opnået som et resultat af videnskabelig forskning.
Hvad er det her?
Dette er først og fremmest de sikkerhedsforanst altninger, der er truffet i udviklingen af et medicinsk produkt. I løbet af det prækliniske studie undersøges toksiciteten og farmakokinetikken (bevægelsesmekanisme, distribution og udskillelse af lægemidlet fra kroppen) af et potentielt medicinsk produkt.
Ofte erstattes definitionen af prækliniske undersøgelser med det identiske "prækliniske". Det skal dog præciseres, at de prækliniske udviklingsstadier ikke kun omfatter indledende forskning, men også processen med at finde formlen for det aktive stof og skabe den korrekte doseringsform til det. Det vil sige, at præklinisk forskning er et ekstremt vigtigt, men stadig ikke det eneste aspekt af præklinisk arbejde.
Typer af prækliniske undersøgelser
Processen med at studere generel toksicitet følger flere veje på én gang:
- Modellering på computeren. Dette giver dig mulighed for at lave forudsigelser baseret på information om stoffets kemiske struktur og dets egenskaber opnået under søgeprocessen.
- Laboratorieforskning. De omfatter test af sikkerheden af det fremtidige lægemiddel i cellekulturer. De fleste mennesker tænker på prækliniske lægemiddelforsøg som test uden for kroppen. For centr alt at udføre forskellige toksicitetstests organiserer medicinalvirksomheder og staten specialiserede produktionsfaciliteter. Det er centrene for prækliniske undersøgelser, der er de vigtigste forskningsstrukturer, der udfører sådanne tests. Men den længste vej er selvfølgelig dyreforsøg.
- Toksicitetsundersøgelser i levende organismer, dvs. dyr. Planter bruges også, og i sjældne tilfælde testes lægemidler på mennesker.
For at skabe komplekse lægemidler til behandling af alvorlige menneskelige sygdomme bruges alle muligheder for prækliniske og kliniske undersøgelser. Derfor udføres sikkerhedstjekket af stoffet i den indledende fase for alle tre komponenter i forskningsprocessen.
Hvilke aspekter af sikkerheden undersøges
Producenten af både et nyt lægemiddel og et generisk lægemiddel stræber efter at gøre sit produkt så succesfuldt som muligt på markedet. For at gøre dette er det nødvendigt, at lægemidlet har en terapeutisk effekt uden at forårsage skade på sunde organismer. For at få mere detaljeret information om det aktive stofs egenskaber udføres prækliniske undersøgelser af sådanne karakteristika som:
- Generel toksicitet. Denne egenskab bestemmer, hvor skadeligt lægemidlet er, og hvad dets giftige og dødelige dosis er.
- Reproduktionstoksicitet. Denne egenskab vedrører kroppens reproduktive funktion.
- Teratogenicitet. Dette koncept betyder niveauet af negativ indvirkning på fosteret under graviditeten.
- Allergifremkaldende. Et stofs evne til at forårsage allergi.
- Immunotoksicitet. Denne egenskab er meget vigtig, da immuniteten er svær at genoprette i tilfælde af krænkelser.
- Farmakokinetik. Betyder selve mekanismen for bevægelse af stof i kroppen.
- Farmakodynamik. Hvis det foregående afsnit definerer kroppens indflydelse på ændringen af stoffet, så taler farmakodynamikken om, hvordan teststoffet påvirker kroppen.
- Mutagenicitet - et lægemiddels evne til at forårsage mutationer.
- Kræftfremkaldende egenskaber. Dette er et ret vanskeligt aspekt at studere på stadiet af prækliniske undersøgelser, da dannelsen af ondartede tumorer i kroppen stadig er dårligt forstået. Men stoffer, hvis indføring i kroppen gav en klart relateret reaktion på tumordannelse, passerer ikke dette stadium og afvises.
Forskning
Selve processen med at udføre prækliniske lægemiddelforsøg afhænger i høj grad af, hvad der bliver undersøgt. Så for eksempel er udviklingen af et nyt lægemiddel en ekstremt lang og dyr proces, da et nyt lægemiddel skal igennem alle teststadier. Mens udviklingen af generiske lægemidler bør tage hensyn til lægemidlets samlede toksicitet og farmakokinetik. I særlige tilfælde og for et generisk lægemiddel kan der naturligvis være behov for yderligere forskning, men alligevel er produktionen af analoge lægemidler meget billigere, både tidsmæssigt og økonomisk.
I prækliniske undersøgelser bestemmer laboratoriet også de doser af lægemidlet, der er terapeutiske (har en helbredende effekt), afhængigheden af effektniveauet af dosisstørrelsen samt de dødelige og toksiske doser af teststoffet. Alle disse data skal indtastes i en detaljeret rapport, der beskriver alle faser, data og opgaver i de udførte tests.
Ud over resultaterne skal rapporten vise en plan, retningslinjer og en oversigt over, hvorvidt lægemidlet er godkendt til de næste udviklingsstadier.
Opgaver
Det undersøgte stof går ind i fase af prækliniske undersøgelser med en allerede bestemt sammensætning og omtrentlige oplysninger om dets mulige egenskaber, opnået på basis af de kemiske egenskaber af stoffer, der ligner dets struktur. Præklinikken skal definere sine egenskaber mere detaljeret, for hvilke følgende opgaver er sat til den:
- Evaluering af et stofs styrke og effektivitet under de betingelser, der er beregnet til brug.
- Processen med at administrere og levere et lægemiddel til et ønsket mål i kroppen. Til dette formål studeres farmakokinetikken.
- Lægemidlets sikkerhed: toksicitet, dødelighed, negativ indvirkning på kroppens fysiologiske egenskaber.
- Hvor gennemførligt er det at lancere et lægemiddel på markedet, er det bedre end analoger, der allerede er tilgængelige i medicinsk praksis, og hvor dyrt vil det være at fremstille.
Den sidste opgave er også vigtig, da processen med at skabe selv et generisk produkt er ekstremt dyrt både med hensyn til økonomiske og tidsmæssige investeringer og med hensyn til menneskelig indsats.
Prækliniske undersøgelser af lægemidler kræver ikke en stor mængde stof for at udføre dem, men undersøgelsesprocessen skal også tage højde for det fremtidige behov for masseproduktion i stor skala. Da de fleste store farmaceutiske virksomheder arbejder i henhold til GMP-standarden (good manufacturing practice), skal en bestemt batch af det fremtidige lægemiddel fremstilles under hensyntagen til kravene i denne standard.
Retningslinjer for præklinisk forskning og ledelse
Da processen med at udføre sådanne projekter er meget kompliceret, bør ledere have en masse erfaring både inden for ledelses- og medicinske områder og med at organisere arbejdet i teams af højt kvalificerede specialister, der arbejder på forskellige områder af en fælles projekt. Derudover kræver prækliniske undersøgelser af lægemidler særlig omhu i deres arbejde, da resultaterne direkte påvirker forbrugernes sundhed.
Med henblik herpå opretter prækliniske testorganisationer deres egne retningslinjer og regler. En lægemiddelproducent er således primært styret af sine egne dokumenter kaldet SOP'er (standard operations procedures), som i detaljer beskriver processen med at udføre en specifik aktivitet inden for udviklingen.
Derudover er der generelle standarder, der styrer hele processen med fremkomsten af et nyt lægemiddel, fra søgning og udvikling af dets formel til produktion og klinisk forskning. Disse er GMP-standarder, instruktioner fra Det Europæiske Lægemiddelagentur og lovgivningen i fremstillingslandet. Alle, der udfører sikkerhedstests, bruger lignende standarder: store farmaceutiske giganter, centre for præklinisk forskning og laboratorier, der giver uafhængige toksicitetsanmeldelser.
Blandt de førende lande inden for udvikling af nye lægemidler blev et enkelt dokument godkendt, designet til at forene og standardisere produktionsformaterforberedelser: "Generelt teknisk dokument". Det blev udviklet og godkendt af en særlig international konference om harmonisering af tekniske krav til registrering af farmaceutiske produkter til human brug. Listen over lande, der underskrev dokumentet, omfattede Japan, USA og europæiske lande. Takket være det behøver medicinalvirksomheder ikke længere at indsende data om resultaterne af deres forskning inden for udvikling af nye lægemidler til forskellige tilsynsmyndigheder.
Der er således i øjeblikket ingen samlet retningslinje for udførelse af prækliniske undersøgelser, men der arbejdes på at kombinere mange forskellige regulatoriske dokumenter til flere almindelige dokumenter.
Process
Selve toksicitetsundersøgelsesprocessen følger en lignende algoritme, der er udviklet gennem årene med en sådan kontrol. Prækliniske undersøgelser af et lægemiddel begynder altid med en detaljeret plan og design, hvorefter laboratoriet påbegynder selve undersøgelsen. Specialister laver computermodeller, hvorpå de tester teststoffets effekt på kroppen. Ved hjælp af cellekulturer testes stoffet for generel toksicitet over for kropsceller. Dyreforsøg bruges til at bestemme terapeutiske doser såvel som specifikke toksiciteter, allergenicitet og carcinogenicitet af stoffet.
Under kontrollen indsamles de statistiske data, der er opnået i processen, og studeres omhyggeligt, hvorefter laboratorietgenererer en endelig rapport og sender den til researchkunden.
Resultater
Resultaterne af prækliniske undersøgelser leveres i form af en rapport, der angiver, om det er muligt at lade teststoffet gå videre til næste teststadie - kliniske undersøgelser. Umiddelbart efter præklinisk behandling skal stoffet testes hos raske frivillige, så det er ekstremt vigtigt at sikre sig, at det er ikke-giftigt, før det testes på mennesker.
Resultaterne af disse undersøgelser falder også ind i virksomhedens statistiske database, og information opnået som et resultat af undersøgelser af et bestemt stof kan suppleres med et databibliotek med præparater, der ligner deres kemiske sammensætning. Dette vil bidrage til en mere præcis søgning efter den næste kandidat til nye lægemidler.
Godkendelse af lægemidlet til kliniske forsøg
Overgangen af et lægemiddel til kliniske forsøgsstadier (især til forsøg på raske mennesker - første stadie af kliniske forsøg) er kun mulig efter det påviste fravær af toksicitet, kræftfremkaldende egenskaber og andre negative virkninger, der viser sig sig selv i og uden for organismer af andre arter.
For at flytte et lægemiddel til den sidste fase af forskningen - forskning i patienter med sygdomme svarende til lægemidlets terapeutiske gruppe - skal der gå tilstrækkelig lang tid. Denne tid er nødvendig for at finde ud af de forsinkede virkninger af at tage stoffet, som ikke optrådte umiddelbart i prækliniske forsøg og i første fase.klinisk.
I gennemsnit kan der gå op til 10 år mellem fremkomsten af et specifikt aktivt stof som følge af udviklingen og frigivelsen af et færdigt lægemiddel under et handelsnavn på markedet. Det er dog ikke alt: I løbet af de næste 10 år indsamler virksomheden aktivt data om effektiviteten og sikkerheden fra almindelige forbrugere af sit produkt. Dette giver dig mulighed for at forbedre og udvikle det, men i nogle tilfælde kan tilstedeværelsen af et stort antal bivirkninger tvinge virksomheden til at nægte at frigive lægemidlet.
Pris
Omkostningerne ved en fuld cyklus af forskning i et nyt lægemiddel kan være i millioner og milliarder af dollars. Derfor er de fleste innovative lægemidler udviklet af store farmaceutiske bedrifter, hvis omsætning er ekstremt høj og giver dem mulighed for at investere i forskning og produktion af nye lægemidler.
Mindre farmaceutiske producenter foretrækker at markedsføre generiske lægemidler, der er enklere og billigere at udvikle og forske i. Disse er analoger af originale lægemidler, der indeholder den samme aktive ingrediens. I henhold til lovgivningen i de fleste lande er sådanne lægemidler berettiget til at gennemgå en forkortet procedure for både kliniske og prækliniske undersøgelser. Dette gør dem meget billigere at producere.
Umiddelbart efter prækliniske undersøgelser skal det generiske lægemiddel bestå yderligere tests - test for bioækvivalens. Sådanne tests er blandt dem, der udføres i den sidste fase af præklinisk behandlingforsøg, såvel som i alle stadier af klinisk. De fleste generiske lægemidler produceret af store farmaceutiske giganter har høj bioækvivalens og kan erstattes med originale lægemidler.
