Man kan sige, at opdagelsen af penicillin i begyndelsen af forrige århundrede var en revolutionær begivenhed. Under Anden Verdenskrig reddede det første antibiotikum millioner af sårede soldater fra sepsis. Penicillin er blevet et effektivt og samtidig billigt lægemiddel mod mange alvorlige infektioner med alvorlige brud, purulente sår. Over tid blev andre klasser af antibiotika syntetiseret.
Generelle karakteristika
I dag findes der allerede et stort antal lægemidler, der tilhører den enorme verden af antibiotika - stoffer af naturlig eller semisyntetisk oprindelse, der har evnen til at ødelægge visse grupper af patogener eller forhindre deres vækst eller reproduktion. Mekanismer, virkningsspektre af antibiotika kan være forskellige. Med tiden dukker nye typer og modifikationer af antibiotika op. Deres mangfoldighed kræver systematisering. I vores tid accepteres klassificeringen af antibiotika i henhold til virkningsmekanismen og virkningsspektrum såvel som i henhold til den kemiske struktur. I henhold til virkningsmekanismen er de opdelt i:
- bakteriostatisk, væksthæmmende ellerreproduktion af patogene mikroorganismer;
- bakteriedræbende, som hjælper med at dræbe bakterier.
Basisvirkningsmekanismer for antibiotika:
- krænkelse af bakteriecellevæggen;
- undertrykkelse af proteinsyntese i en mikrobiel celle;
- krænkelse af permeabiliteten af den cytoplasmatiske membran;
- inhibering af RNA-syntese.
Beta-lactamer - penicilliner
Efter kemisk struktur er disse forbindelser klassificeret som følger.
Beta-lactam-antibiotika. Virkningsmekanismen for lactamantibiotika bestemmes af denne funktionelle gruppes evne til at binde enzymer involveret i syntesen af peptidoglycan, grundlaget for den ydre membran af mikroorganismeceller. Således undertrykkes dannelsen af dens cellevæg, hvilket hjælper med at stoppe væksten eller reproduktionen af bakterier. Beta-lactamer har lav toksicitet og samtidig god bakteriedræbende virkning. De repræsenterer den største gruppe og er opdelt i undergrupper, der har en lignende kemisk struktur.
Penicilliner er en gruppe stoffer, der er isoleret fra en bestemt koloni af skimmelsvampe og virker bakteriedræbende. Virkningsmekanismen for antibiotika af penicillin-serien skyldes det faktum, at de ødelægger mikroorganismernes cellevægge. Penicilliner er af naturlig og semisyntetisk oprindelse og er bredspektrede forbindelser - de kan bruges til behandling af mange sygdomme forårsaget af streptokokker og stafylokokker. Udover,de har egenskaben selektivitet, der kun virker på mikroorganismer uden at påvirke makroorganismen. Penicilliner har deres ulemper, som omfatter fremkomsten af bakteriel resistens over for det. Af de naturlige er de mest almindelige benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin, som bruges til at bekæmpe meningokok- og streptokokinfektioner på grund af lav toksicitet og lave omkostninger. Men ved langvarig brug kan kroppens immunitet mod lægemidlet forekomme, hvilket vil føre til et fald i dets effektivitet. Semisyntetiske penicilliner opnås norm alt fra naturlige ved kemisk modifikation for at give dem de ønskede egenskaber - amoxicillin, ampicillin. Disse lægemidler er mere aktive mod bakterier, der er resistente over for biopenicilliner.
Andre beta-lactamer
Cephalosporiner fås fra svampe af samme navn, og deres struktur ligner penicilliners struktur, hvilket forklarer de samme negative reaktioner. Cephalosporiner udgør fire generationer. Førstegenerationsmedicin bruges oftere til behandling af milde infektioner forårsaget af stafylokokker eller streptokokker. Anden og tredje generation af cephalosporiner er mere aktive mod gram-negative bakterier, og fjerde generations stoffer er de mest kraftfulde lægemidler, der bruges til at behandle alvorlige infektioner.
Carbapenemer er effektive mod Gram-positive, Gram-negative og anaerobe bakterier. Deres fordel er fraværetbakteriers resistens over for lægemidlet selv efter længere tids brug.
Monobactamer hører også til beta-lactamer og har en lignende virkningsmekanisme som antibiotika, som består i at påvirke bakteriers cellevægge. De bruges til at behandle en lang række infektioner.
Macrolides
Dette er den anden gruppe. Makrolider er naturlige antibiotika med en kompleks cyklisk struktur. De er en flerleddet lactonring med vedhæftede kulhydratrester. Lægemidlets egenskaber afhænger af antallet af kulstofatomer i ringen. Der er 14-, 15- og 16-leddede forbindelser. Spektret af deres virkning på mikrober er ret bredt. Virkningsmekanismen for antibiotika på den mikrobielle celle består i deres interaktion med ribosomer og derved forstyrre syntesen af proteiner i mikroorganismens celle ved at undertrykke reaktionerne ved at tilføje nye monomerer til peptidkæden. Akkumulerer i immunsystemets celler, makrolider udfører også intracellulær ødelæggelse af mikrober.
Macrolider er de sikreste og mindst giftige blandt kendte antibiotika og er effektive mod ikke kun gram-positive, men også gram-negative bakterier. Ved brug af dem observeres uønskede bivirkninger ikke. Disse antibiotika er kendetegnet ved en bakteriostatisk effekt, men ved høje koncentrationer kan de have en bakteriedræbende effekt på pneumokokker og nogle andre mikroorganismer. I henhold til fremstillingsmetoden opdeles makrolider i naturlige og semisyntetiske.
Det første lægemiddel fraEn klasse af naturlige makrolider var erythromycin, opnået i midten af forrige århundrede og med succes anvendt mod gram-positive bakterier, der er resistente over for penicilliner. En ny generation af stoffer i denne gruppe dukkede op i 70'erne af det 20. århundrede og bruges stadig aktivt.
Makrolider omfatter også semisyntetiske antibiotika - azolider og ketolider. I azolidmolekylet indgår et nitrogenatom i lactonringen mellem det niende og tiende kulstofatom. Repræsentanten for azolider er azithromycin med et bredt spektrum af virkning og aktivitet i retning af gram-positive og gram-negative bakterier, nogle anaerobe. Det er meget mere stabilt i et surt miljø end erythromycin og kan ophobes i det. Azithromycin bruges til en række sygdomme i luftvejene, genitourinary system, tarme, hud og andre.
Ketolider opnås ved at tilføje en ketogruppe til det tredje atom i lactonringen. De er kendetegnet ved mindre tilvænning af bakterier sammenlignet med makrolider.
Tetracykliner
Tetracykliner tilhører klassen af polyketider. Disse er bredspektrede antibiotika med en bakteriostatisk effekt. Deres første repræsentant, chlortetracyclin, blev isoleret i midten af forrige århundrede fra en af kulturerne af actinomycetes, de kaldes også strålende svampe. Et par år senere blev oxytetracyclin opnået fra en koloni af de samme svampe. Den tredje repræsentant for denne gruppe er tetracyclin, som først blev skabt ved kemisk modifikation af dets klorderivat, og et år senere også isoleret fra actinomycetes. Andetlægemidler af tetracyclingruppen er semisyntetiske derivater af disse forbindelser.
Alle disse stoffer ligner hinanden i kemisk struktur og egenskaber, i aktivitet mod mange former for gram-positive og gram-negative bakterier, nogle vira og protozoer. De er også modstandsdygtige over for tilvænning af mikroorganismer. Virkningsmekanismen for antibiotika på en bakteriecelle er at undertrykke processerne af proteinbiosyntese i den. Når lægemiddelmolekylerne virker på gram-negative bakterier, passerer de ind i cellen ved simpel diffusion. Mekanismen for penetration af antibiotiske partikler i gram-positive bakterier er endnu ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt, men der er en antagelse om, at tetracyklinmolekyler interagerer med visse metalioner, der er i bakterieceller, for at danne komplekse forbindelser. I dette tilfælde brydes kæden i processen med dannelsen af det protein, der er nødvendigt for bakteriecellen. Eksperimenter har vist, at bakteriostatiske koncentrationer af chlortetracyclin er tilstrækkelige til at undertrykke proteinsyntesen, men høje koncentrationer af lægemidlet er påkrævet for at hæmme syntesen af nukleinsyrer.
Tetracykliner bruges i kampen mod nyresygdomme, forskellige infektioner i huden, luftvejene og mange andre sygdomme. Om nødvendigt erstatter de penicillin, men i de senere år er brugen af tetracykliner faldet markant, hvilket er forbundet med fremkomsten af mikrobiel resistens over for denne gruppe antibiotika. Brugen af detteantibiotikum som tilsætningsstof til dyrefoder, hvilket førte til et fald i lægemidlets medicinske egenskaber på grund af fremkomsten af resistens over for det. For at overvinde det er kombinationer med forskellige lægemidler, der har en anden mekanisme for antimikrobiel virkning af antibiotika, ordineret. For eksempel forstærkes den terapeutiske effekt ved samtidig brug af tetracyclin og streptomycin.
Aminoglykosider
Aminoglykosider er naturlige og semisyntetiske antibiotika med et ekstremt bredt virkningsspektrum, som indeholder aminosacchariderester i molekylet. Det første aminoglykosid var streptomycin, isoleret fra en koloni af strålende svampe allerede i midten af forrige århundrede og aktivt brugt i behandlingen af mange infektioner. Da de er bakteriedræbende, er antibiotika i den nævnte gruppe effektive selv med stærkt nedsat immunitet. Virkningsmekanismen for antibiotika på en mikrobiel celle er dannelsen af stærke kovalente bindinger med proteinerne i mikroorganismens ribosomer og ødelæggelsen af proteinsyntesereaktioner i bakteriecellen. Mekanismen for den bakteriedræbende virkning af aminoglykosider er ikke blevet fuldt ud undersøgt, i modsætning til den bakteriostatiske virkning af tetracykliner og makrolider, som også forstyrrer proteinsyntesen i bakterieceller. Aminoglykosider vides dog kun at være aktive under aerobe forhold, så de er ikke særlig effektive i væv med dårlig blodforsyning.
Efter fremkomsten af de første antibiotika - penicillin og streptomycin, begyndte de at blive så udbredt i behandlingen af sygdomme, at meget snart opstod problemet med mikroorganismer, der vænnede sig til disse lægemidler. I øjeblikketstreptomycin bruges hovedsageligt i kombination med andre nyere generationslægemidler til behandling af tuberkulose eller sjældne infektioner såsom pest. I andre tilfælde ordineres kanamycin, som også er et førstegenerations aminoglykosid-antibiotikum. Men på grund af kanamycins høje toksicitet foretrækkes gentamicin, et andengenerationslægemiddel, nu, og tredjegenerations aminoglykosidlægemidlet er amikacin, som sjældent bruges til at forhindre mikroorganismer i at blive afhængige af det.
Levomycetin
Levomycetin, eller chloramphenicol, er et naturligt antibiotikum med det bredeste aktivitetsspektrum, aktivt mod et betydeligt antal gram-positive og gram-negative mikroorganismer, mange store vira. Ifølge den kemiske struktur blev dette derivat af nitrophenylalkylaminer først opnået fra en kultur af actinomyceter i midten af det 20. århundrede, og to år senere blev det også syntetiseret kemisk.
Levomycetin har en bakteriostatisk effekt på mikroorganismer. Virkningsmekanismen for antibiotika på en bakteriecelle er at undertrykke aktiviteten af katalysatorer til dannelse af peptidbindinger i ribosomer under proteinsyntese. Bakteriel resistens over for levomycetin udvikler sig meget langsomt. Lægemidlet bruges mod tyfus eller dysenteri.
Glycopeptider og lipopeptider
Glycopeptider er cykliske peptidforbindelser, der er naturlige eller semisyntetiske antibiotika med en smalvirkningsspektrum på visse stammer af mikroorganismer. De virker bakteriedræbende på gram-positive bakterier, og kan også erstatte penicillin ved resistens mod det. Antibiotikas virkningsmekanisme på mikroorganismer kan forklares ved dannelsen af bindinger med aminosyrerne i peptidoglycanen i cellevæggen og dermed undertrykkelsen af deres syntese.
Det første glycopeptid, vancomycin, blev opnået fra actinomycetes taget fra jord i Indien. Det er et naturligt antibiotikum, der aktivt virker på mikroorganismer selv i ynglesæsonen. Oprindeligt blev vancomycin brugt som erstatning for penicillin i tilfælde af allergi over for det i behandlingen af infektioner. Imidlertid er stigningen i lægemiddelresistens blevet et alvorligt problem. I 1980'erne blev teicoplanin, et antibiotikum fra gruppen af glycopeptider, opnået. Det er ordineret til de samme infektioner, og i kombination med gentamicin giver det gode resultater.
I slutningen af det 20. århundrede dukkede en ny gruppe antibiotika op - lipopeptider isoleret fra streptomyceter. Ifølge deres kemiske struktur er de cykliske lipopeptider. Disse er smalspektrede antibiotika med en bakteriedræbende effekt mod gram-positive bakterier samt stafylokokker, der er resistente over for beta-lactam-lægemidler og glycopeptider.
Antibiotikas virkningsmekanisme er væsentligt forskellig fra dem, der allerede er kendt - i nærvær af calciumioner danner lipopeptid stærke bindinger med bakteriecellemembranen, hvilket fører til dets depolarisering og forstyrrelse af proteinsyntesen, som et resultat hvoraf den skadelige celle dør. Førstet medlem af lipopeptidklassen er daptomycin.
daptomycin
polyener
Den næste gruppe er polyenantibiotika. I dag er der en enorm bølge af svampesygdomme, som er svære at behandle. For at bekæmpe dem er antifungale stoffer beregnet - naturlige eller semisyntetiske polyenantibiotika. Det første svampedræbende lægemiddel i midten af forrige århundrede var nystatin, som blev isoleret fra en kultur af streptomyceter. I denne periode blev mange polyenantibiotika opnået fra forskellige svampekulturer - griseofulvin, levorin og andre - inkluderet i medicinsk praksis. Nu er fjerde generations polyener allerede blevet brugt. De fik deres fælles navn på grund af tilstedeværelsen af flere dobbeltbindinger i molekylerne.
Polyenantibiotikas virkningsmekanisme skyldes dannelsen af kemiske bindinger med steroler i cellemembraner i svampen. Polyenmolekylet er således integreret i cellemembranen og danner en ionisk trådkanal, hvorigennem cellens komponenter passerer til ydersiden, hvilket fører til dens eliminering. Polyener er fungistatiske ved lave doser og svampedræbende ved høje doser. Deres aktivitet omfatter dog ikke bakterier og vira.
Polymyxiner er naturlige antibiotika, der produceres af jordsporedannende bakterier. I terapi fandt de anvendelse i 40'erne af forrige århundrede. Disse lægemidler er karakteriseret ved bakteriedræbende virkning, som er forårsaget af beskadigelse af den cytoplasmatiske membran af mikroorganismens celle, hvilket forårsager dens død. Polymyxiner er effektive mod gramnegative bakterier og er sjældent vanedannende. Imidlertid begrænser for høj toksicitet deres anvendelse i terapi. Forbindelser af denne gruppe - polymyxin B-sulfat og polymyxin M-sulfat bruges sjældent og kun som reservelægemidler.
Antineoplastiske antibiotika
Actinomyciner produceres af nogle strålende svampe og har en cytostatisk effekt. Naturlige actinomyciner er kromopeptider i struktur, der adskiller sig i aminosyrer i peptidkæder, som bestemmer deres biologiske aktivitet. Actinomyciner tiltrækker specialisters opmærksomhed som antitumorantibiotika. Deres virkningsmekanisme skyldes dannelsen af tilstrækkeligt stabile bindinger af lægemidlets peptidkæder med den dobbelte helix af mikroorganismens DNA og blokering af RNA-syntese som følge heraf.
Dactinomycin, opnået i 60'erne af det 20. århundrede, var det første antitumorlægemiddel, der blev brugt i onkologisk terapi. Men på grund af det store antal bivirkninger bruges dette lægemiddel sjældent. Der er nu opnået flere aktive lægemidler mod kræft.
Antracykliner er ekstremt stærke antitumorstoffer, der er isoleret fra streptomyceter. Antibiotikas virkningsmekanisme er forbundet med dannelsen af tredobbelte komplekser med DNA-kæder og brydningen af disse kæder. En anden mekanisme for antimikrobiel virkning er også mulig på grund af produktionen af frie radikaler, der oxiderer kræftceller.
Af de naturlige antracykliner kan nævnes daunorubicin og doxorubicin. Klassificeringen af antibiotika i henhold til virkningsmekanismen på bakterier klassificerer dem som bakteriedræbende. Imidlertid tvang deres høje toksicitet søgningen efter nye forbindelser, der blev opnået syntetisk. Mange af dem er med succes brugt i onkologi.
Antibiotika er længe kommet ind i lægepraksis og menneskeliv. Takket være dem blev mange sygdomme besejret, som i mange århundreder blev betragtet som uhelbredelige. I øjeblikket er der så mange forskellige af disse forbindelser, at der ikke kun er behov for klassificering af antibiotika i henhold til virkningsmekanismen og virkningsspektret, men også efter mange andre egenskaber.
